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糖工程畢赤酵母表達系統

酵母表達系統(例如釀酒酵母和畢赤酵母)是真核細胞,擁有與CHO細胞等高等真核表達系統相同的諸多優點,包括對蛋白質進行空間折疊,糖基化修飾等能力;其次,酵母細胞株構建速度更快,不需要在病毒清除驗證步驟上耗費大量時間;最后,從生產的角度來看,酵母有更快、更容易、更便宜的特點,可以縮短發酵周期,進行高密度、大規模培養,降低生產成本。因此被認可為一種大規模表達蛋白的強有力的工具,在生物工程領域中具有廣闊的應用前景。

但是酵母表達系統的主要缺點是對蛋白的非人源N-糖基化修飾而產生不同于哺乳動物細胞的高甘露糖鏈,嚴重影響蛋白的結構和功能,降低生物活性。由于酵母表達系統存在非人源N-糖基化修飾的缺點,使其無法代替哺乳動物細胞表達系統應用于生產各種糖蛋白和單克隆抗體。

我們應用基因工程技術對畢赤酵母的糖基化修飾途徑進行改造,構建了自主知識產權的糖工程畢赤酵母表達系統(Glycoengineered Pichia Pastoris),克服了畢赤酵母非人源N-糖基化修飾而形成高甘露糖鏈的缺點,生產的糖蛋白具有均一、特定的人源N-糖鏈。糖工程畢赤酵母這一新型表達系統,具有生產周期短、成本低、產量高、易于操作和工業放大等優勢,將對生物制藥產生重大影響。

2020年,美國FDA批準丹麥靈北藥業單抗Eptinezumab上市 (商品名Vyepti)。這個案例被認為開啟了畢赤酵母的抗體生產之門。未來,糖工程畢赤酵母可能替代CHO細胞用于抗體的生產,進而降低昂貴的抗體藥物用藥價格。

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